這是一部以“科學天才”為背景的情景喜劇。主人公Leonard(JohnnyGalecki, "Roseanne") 和Sheldon(Jim Parsons "JudgingAmy")是一對好朋友，他們的智商絕對高人一等，因為他們精通量子物理學理論，熟悉各領域問題。但是說到日常生活，這兩個不修邊幅的男孩就徹底沒了脾氣－－生活中柴米油鹽這些看似簡單的事情，卻讓他們有迷失在太空裡一樣的感覺，他們所掌握的那些科學原理在這裡根本沒有用武之地。直到有一天，隔壁搬來一位美貌性感的女孩Penny ，頓時吸引了Leonard的目光。Penny是個夢想成為演員的女孩，但一直沒有能成功，平時只能在速食店打工，她個性開朗，待人友善，是位與Leonard、Sheldon截然不同的追求時尚的年輕人，最重要的是——她最近剛剛變成單身。
Leonard和Sheldon還有兩個好朋友。自認為是花花公子的Howard Wolowitz，他稱自己是加州理工學院的"卡薩諾瓦"（1725-1798，義大利冒險家，以所寫的包括他的許多風流韻事的《自傳》而著稱，後來該詞被引申為"風流浪子，好色之徒")，是一位猶太人，能用六種語言泡妞，參與負責美國的火星探索計畫（喜歡邀請看上的女孩去火星兜風，也因此在第二季引發一場事故，遺憾地與“火星生命發現者”的稱號失之交臂），其實Howard不過是個喜歡拿一些過時的手段把妹的傢伙，很多時候他的把妹手法都讓對方感到噁心。來自印度的Rajesh Koothrappali 患有嚴重的“與異性交往障礙症”，有異性在場的時候他就無法說話，只有在喝醉以後才能自在地與女孩交流。一個美女和四個科學阿宅的故事就這樣在笑聲中悄然開始上演。

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